Guglionesi è sorta dopo la distruzione della città romana di Usconio.
Infatti, nel 412 d.C. le popolazioni di Usconio, città che sorgeva in località Monte Antico nei paraggi del litorale adriatico, fuggirono dalla loro città di origine per i saccheggi operati dal re gotico Astulfo; esse si rifugiarono in una zona non molto abitata, denominata Collenisi.
L’origine del nome vede gli studiosi cimentarsi in appassionanti dibattiti: forse deriva dalla guglia, pianta acquatica che nasce copiosamente sulle rive del fiume Biferno e che bagna le pendici del colle più alto; forse deriva dalla combinazione di Colle-Nisyus (Colle di Nisio o di Niso) che alluderebbe a Bacco e al vino, vino, peraltro, di buona qualità che si produce in varie zone dei colli.
Col passare del tempo il centro divenne sempre più importante, fatto che è testimoniato anche dalla costruzione di un castello con le relative mura di cinta. Nel corso degli anni fu saccheggiato una prima volta nel secolo IX dai pirati saraceni; un nuovo assalto lo subì tra il 1059 ed il 1060 ad opera di Roberto Guiscardo e del germano Ruggiero.
In seguito, nel 1137, fu saccheggiata da Lotario II.
Tuttavia, anche dopo aver subito questi danneggiamenti, riuscì ad emergere e ad acquistare una certa importanza nel XV secolo grazie anche alla costruzione di edifici sacri e pubblici; un altro periodo importante ci fu nel corso del secolo successivo quando, grazie all’arrivo di nuclei familiari albanesi, si ingrandì ulteriormente.
Dal 1507 al 1602 fu proprietà dei di Capua, dai quali fu poi venduto ai Hieronimo de Ponte; alla fine del Settecento apparteneva ai d’Avalos.