Il toponimo compare intorno all’800 ed è legato alla particolarità del sito dove si dispose l’abitato.
Il nome "Pesclum” (dal latino pesculum, basamento roccioso) era stato dato a Guglielmo di Pesco, ma è probabile che costui non fosse altro che un suffeudatario della Badia Cassinese.
Al tempo della monarchia durazzesca, Pesche era terra di Amelio di Sangro, al quale era intestata nei registri del 1392.
Non è certo, però, da quanto tempo i Sangro l’avessero avuta in feudo, e fino a quando durasse il loro dominio.
Nel 1496, con diploma del 9 febbraio, Re Ferrante II confermava alla città d’Isernia il castello di Pesche, il quale da molto tempo era tenuto in feudo da quella.
Non si hanno notizie particolari su Pesche riguardo il secolo XVI: ciò induce a pensare che Pesche abbia continuato ad essere, in questo periodo, feudo d’Isernia.
Alla fine del secolo XVI troviamo però che Pesche era soggetta alla famiglia Spinelli con titolo ducale sul luogo.
Nel 1610 Pietro Spinelli duca di Pesche cedette il feudo per circa 14.000 ducati a Cesare de Regina.
La famiglia Regina tenne però Pesche in feudo per poco tempo.
Infatti, Giulio Cesare ebbe due figli: Antonio, che mori prematuro, e Maria Vincenza, la quale rimase, quindi, erede universale, e con la quale si estinse il ramo ducale “de Regina” a Pesche.
Maria Vincenza de Regina sposò Andrea Pisanelli.
La famiglia dei Pisanelli tenne la signoria di Pesche fino al 1748.
Infatti, proprio nello stesso anno morì Angela Pisanelli, unica superstite della famiglia e consorte di Giuseppe Ceva Grimaldi marchese di Pietracatella; così Pesche passò in feudo ai Ceva Grimaldi, che la tennero fino all’eversione della feudalità.