A partire da tempi molto remoti, e certamente fino al 1600, il nome del paese era “Macchia Saracena”, come si legge in alcuni registri del 1320.
Tale nome proviene sicuramente dalle incursioni dei Saraceni all’interno del paese nel X secolo.
Essi si annidarono in quella località cercando rifugio per se stessi e per il bottino derivante dalle loro razzie lungo il Volturno.
Oggi il paese si chiama “Macchia d’Isernia” esclusivamente per distinguersi da altre località omonime.
La più remota notizia del paese giunta fino a noi risale al 1269, data in cui l’agro del paese fu assegnato in feudo ad Amerigo de Sus.
Ad egli successe nella signoria di Macchia d’Isernia l’omonimo figlio, il quale, durante il regno di Roberto d’Angiò, cedette il feudo ad Aldemario di Scalea.
La signoria della famiglia Scalea nel paese durò fino al 1343, anno in cui esso ritornò di dominio reale.
Nello stesso anno, infatti, re Roberto assegnò il feudo alla sua consorte, la regina Sancia, la quale ne rimase in possesso fino alla data della sua morte, che avvenne nel 1345.
Nel 1348 la regina Giovanna I diede in feudo Macchia d’Isernia ad Andrea d’Isernia.
Alla morte di costui il paese passò sotto il dominio della famiglia Sabran.
Del paese non si hanno più notizie rilevanti sino al 1519, data in cui l’imperatore Carlo V donò il feudo di Macchia d’Isernia al suo fedelissimo consigliere Guglielmo de Croy Marchese d’Arescot.
Alla morte di Guglielmo il feudo passò probabilmente in possesso della famiglia Frezza, di cui non si conoscono notizie molto dettagliate.
Nella seconda metà del XVI secolo il governo del paese era nelle mani della famiglia De Maria, le cui origini e vicende sono assolutamente ignote agli storici. In proseguo il feudo vene acquistato da Giovan Donato della Marra, il quale conseguì il titolo ducale sul paese nel 1611.
Alla morte di costui il feudo fu ereditato da Luigi della Marra, il quale a sua volta fu succeduto da Giambattista.
Quest’ultimo, non avendo eredi, fu costretto a donare il feudo a suo fratello Ferrante duca della Guardia.
Ferrante morì nel 1630 ed i suoi creditori misero il feudo di Macchia d’Isernia all’asta; così il paese fu venduto nel 1638 a Cesare di Grazia.
Ai di Grazia, probabilmente per successione femminile, successe la famiglia d’Alena, che tenne il feudo dalla metà del XVIII secolo sino alla scomparsa del sistema feudale.
Macchia d’Isernia è stata sempre una terra molisana e nel 1807 fu assegnata al Distretto d’Isernia ed al Governo di Monteroduni.
La riforma del 1811 la trasferì nel Circondario d’Isernia in qualità di Comune abbinato con Fornelli, ma nel 1816 fu separata da Fornelli e dichiarata frazione della città d’Isernia.
Anteriormente al 1852, forse nel 1848, fu elevata a Comune autonomo.