Colli al Volturno è posto all’incrocio fra due antiche viabilità, quella che collegava Aufidena, in Abruzzo, con Venafrum, e l’altra che metteva in comunicazione Atina, nel Lazio, con Aesernia.
Il comune attuale deriva dalla fusione di tre insediamenti collinari, oggi scomparsi. Le origini si devono all’influenza esercitata su questa parte della regione dall’Abbazia benedettina di San Vincenzo al Volturno.
Tra le famiglie feudali che ebbero dominio su queste terre ricordiamo i Pandone di Venafro; vi dominarono poi i napoletani Riccio, i Greco di Isernia ed infine i Carmignano.
Nel 1807 fu assegnata al Distretto di Piedimonte d’Alife quale capoluogo per essere inserita nel Circondario di Castellone.
Un Decreto Luogotenenziale del 17 febbraio 1861 la aggregò infine alla Provincia di Molise, assegnandola al Circondario di Isernia.
Del passato restano pochissime tracce: le rovine dell’acropoli e di un acquedotto d’epoca romana ed il principale monumento urbano, la chiesa parrocchiale dedicata a San Leonardo, il cui aspetto attuale si deve ad un restauro del 1720.