Per la maggior parte degli scrittori, il paese di Agnone fu fondato nel V secolo d.C., sui resti dell’antica e potente Aquilonia, che fu smantellata dalle legioni romane e della quale Tito Livio narra le vicende e la sventura finale nella prima Deca.
A sostegno delle loro convinzioni, questi scrittori analizzano la radice della parola “Agnone”, che a loro parere non è altro che il risultato della comune metamorfosi che la maggior parte delle parole subisce nel tempo; quindi, partendo da “Aquilonia”, si ebbe in principio “Angulonum”, successivamente “Anglona” ed infine “Agnone”.
Analizzando però il problema dal punto di vista storico, si arriva alla conclusione che il paese di Agnone non ebbe per madre la vecchia città di Aquilonia: infatti, sorgendo sulle ceneri della prestigiosa città distrutta dai romani, Agnone sarebbe dovuto divenire il punto di riferimento per tutti i luoghi circostanti, mentre si scopre che nel periodo longobardo, quando il Ducato di Benevento fu diviso in Contee, Pietrabbondante ne fu capoluogo e sede comitale, e non Agnone; lo stesso nel periodo normanno, quando la diocesi ebbe un assestamento pressoché definito, Agnone non fu considerata tale da poter accogliere una cattedra episcopale, che invece fu installata a Trivento.
Dell’epoca longobarda sono giunte a noi notizie di due soli feudatari che possedettero il paese di Agnone: Berardo, Conte d’Isernia e suo figlio Radoisio. Successivamente, attorno al XI secolo, i territori di Agnone fecero parte della contea di Pietrabbondante, tenuta dall’antica famiglia dei Borrello.
La famiglia Carbonara era antichissima e potente in quel periodo, e dominò sui territori di Agnone fino alla famosa battaglia di Benevento, che diede la corona di Napoli e di Sicilia, al conquistatore angioino, segnando definitivamente il destino dei Carbonara.
Durante il regno di Carlo II, e successivamente, Agnone fu feudo della famiglia da Ponte; attorno alla prima metà del ‘300 il feudo passò nelle mani di Filippo d’Isernia alla cui morte, non avendo egli prole, il feudo di Agnone passò alla famiglia di Sabrano.
Il primogenito di questa casata aveva il nome di Guglielmo; alla sua morte il contado di Agnone finì in dote a sua figlia Laudana, che aveva sposato Iannuccio Arcuccia. Intorno alla fine del 1300 l’Arcuccia cadde in disgrazia ed i territori di Agnone giunsero nelle mani di Andrea Carafa della casa comitale di Forlì. Durante il regno di Ladislao, figlio del re Carlo III di Durazzo, Agnone sostenne più volte la fazione durazzista contro quella angioina, e per questo motivo fu reintegrata negli antichi beni feudali e nel titolo della città.
La regina Giovanna II assegnò Agnone alla famiglia dei Sangro, che diede al feudo tre titolari: Antonio, Paolo e Carlo.
Durante il possedimento del feudo da parte di Carlo, Agnone fu assediata da Alessandro Sforza nel 1463 e, dopo tre giorni di lotta, fu rimessa sotto la soggezione di Ferrante I d’Aragona, che ne rifece dominio regio. Ferrante I, in occasione delle sue seconde nozze, donò alla sua consorte Giovanna d’Aragona il feudo di Agnone, che divenne per tanto terra “reginale”.
Nel 1507 Ferdinando il Cattolico concesse Agnone ad Andrea di Capua, che, nello stesso anno o poco dopo, la vendette a Prospero Colonna. Costui apparteneva all’onoratissima casa laziale, celebre nella storia di Roma e della Chiesa. Prospero morì nel 1523 ed il feudo fu assegnato a Luigi Gonzaga, appartenente alla famiglia ducale di Mantova. Alla sua morte gli successe alla signoria del feudo Vespasiano Gonzaga, duca di Sabbioneta e di Traetto. Dopo i Gonzaga, Agnone tornò al fisco e fu venduta alla prestigiosa casata degli Aquino, celebre tanto nella storia ecclesiastica quanto in quella militare e politica del Reame.
Questa famiglia diede molti titolari al feudo; a noi, però, sono giunte notizie certe soltanto riguardo all’ultimo: Bartolomeo, il quale, tra il1638 ed il 1644, abbandonò il feudo in favore del duca di Castel di Sangro che poi divenne Principe di Santobuono di famiglia Caracciolo. Il paese rimase sotto il potere dei Caracciolo fino alla scomparsa del sistema feudale.