Nel corso dei secoli Sepino ha avuto una triplice collocazione sul territorio.
La città sannita in località Terravecchia, la città romana in località Altilia ed infine la città medievale ed odierna in collina.
Si presume che il primo insediamento si sia addirittura avuto nella preistoria.
I sanniti s’insediarono in pianura nella valle del Tammaro, in una zona che rappresentava un importante luogo di scambio e pernottamento.
A protezione del sito si formò, sulla retrostante collina di Terravecchia (q. 953), la città fortificata sannita (Ocre Saipinatz, meglio conosciuta come Saipins) ed era una delle città più importanti del Sannio pentro.
Con la sconfitta dei sanniti, la città prese forma e si sviluppò intorno al nodo stradale caratterizzato dall’incrocio fra il tratturo principale, “decumano” ed il tratturello del Matese, “cardo”.
Successivamente alla guerra sociale (91-88 a. C.), il territorio fu organizzato secondo lo schema municipale romano.
Edifici pubblici, abitazioni private e monumenti conferirono a Saepinum l’impronta di una città imperiale romana.
La fine dell’impero ebbe ripercussioni anche su Saepinum.
Il crollo demografico e politico, aggravato dalla guerra goto-bizantina (535-553 d.C.), e le calamità naturali, come terremoti ed alluvioni, favorirono l’espandersi di zone acquitrinose e boschive che provocarono il progressivo abbandono del territorio da parte della popolazione.
Nel IX secolo fu distrutta dai saraceni e i superstiti si rifugiarono nel luogo dove sorge l’attuale paese.
Le prime notizie feudali di questo comune risalgono al 1119, anno in cui era feudo dei conti di Bojano che lo tennero fino al 1284.
In seguito ad alterne vicende cambiò vari signori, fra i quali i Cantelmo, i Di Capua, i Caracciolo, i Leonessa.
Questo cognome, a causa dell’estinzione del ramo maschile della casata, fu assunto dai Pignatelli di Monteroduni, che furono gli ultimi titolari del feudo con il titolo di principi Pignatelli della Leonessa.